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　　tai-guo liu†1, ying huang†2, dan-dan cui1, xiao-bing huang3, shu-hua mao2, ling-ling ji2, hai-bo song4 and cheng yi*1 

　　摘要 

　　背景：人参皂苷rg3是一种从人参中提取的皂苷，可抑制血管形成。与常规治疗或单用抗血管生成药物相比，低剂量化疗和血管生成抑制剂联用能更有效地抑制实验性肿瘤的生长。本研究旨在评价低剂量吉西他滨联合人参皂苷rg3在已建立的小鼠lewis肺癌中对血管形成和生长的药效。 

　　方法：将植入lewis肺癌的c57l/6小鼠随机分入对照组、人参皂苷rg3组、吉西他滨组和联合组。记录小鼠的生命质量和生存。估计肿瘤体积、抑制率和坏死率。通过彩色多普勒超声检测肿瘤坏死、血流信号以及肿瘤动脉血流的动力学参数[如最大收缩速度（psv）和阻力指数（ri）]。此外，通过免疫组化观察血管内皮细胞生长因子（vegf）和cd31的表达，并通过cd31免疫组化分析评估肿瘤组织的微血管密度（mvd）。 

　　结果：人参皂苷rg3组和联合组小鼠的生命质量，要优于对照组和吉西他滨组。以人参皂苷rg3和吉西他滨联合治疗，不仅增强对肿瘤生长抑制和延长生存的药效，而且显著增加肿瘤的坏死率。此外，联合治疗还可明显降低vegf表达、mvd以及肿瘤中的血流信号和psv。 

　　结论：人参皂苷rg3联合吉西他滨，可显著抑制肺癌的血管形成和生长，并改善荷瘤小鼠的生存和生命质量。化疗与抗血管生成药物联用，在人肺癌实验治疗中可能是一种创新的和颇具前景的治疗策略。 

　　背景 

　　众所周知，绝大多数实体肿瘤的生长和进展具有血管生成依赖性；因此，抗血管生成治疗是一种最具前景的癌症治疗方式[1-3]。folkman预测，抗血管生成将成为除外科手术、化疗和放射之外的第四种癌症治疗方式。诸如tnp-470、沙立度胺、血管内皮抑制素和血管抑素等20种以上的抗血管生成药物，正在进行不同阶段的临床试验[2]。阿瓦斯丁（贝伐珠单抗）已在2004年通过fda的批准，用于结直肠癌的治疗[4]。抗血管生成药物具备治疗癌症的潜能。 

　　当前，研究者致力于发现新的抗血管生成药物。人参皂苷rg3是一种从人参中提取的皂苷，也是一种强效的血管生成抑制剂[2，5，6]。某些实验结果已表明，人参皂苷rg3作为相对安全的药物在体外和体内模型中显示出抗癌活性[5]。但是，新的数据表明，仅靶向作用于肿瘤中现有血管或肿瘤血管生成的癌症治疗并不能完全根除肿瘤。故此，对晚期肿瘤单用抗血管生成治疗的疗效可能是有限的[7]。 

　　肺癌是现今全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，吉西他滨是一种核苷类似物，是公认的肺癌一线化疗药物。但是，常规的化疗方案在治疗癌症时大多仅能带来有限的改善，并伴有一定的副作用和获得性耐药[5，8-10]。动物模型结果提示，长期给予低剂量化疗对肿瘤和其它组织（主要为脉管系统）具有效应[11]。 

　　近年来，对放射联合或化疗联合血管生成抑制剂用于肿瘤抑制的关注日益增加–联合治疗突破了每个限制，可能更适用于改善疗效和降低毒性[2]。某些动物模型结果已经提示，与常规化疗或单用抗血管生成治疗相比，低剂量化疗与抗血管生成治疗联用可更有效地抑制实体瘤生长[9，12-15]。然而，人参皂苷rg3与低剂量吉西他滨联合治疗肺癌的有效性尚不清楚。本研究旨在评价低剂量吉西他滨联合人参皂苷rg3在已建立的lewis肺癌小鼠中对血管形成和生长的效应。 

　　方法 

　　材料 

　　雌性c57bl/6小鼠（6–8周龄），体重18g到20g之间，购自中国科学院实验动物中心。小鼠饲养于无病原体条件下，喂食动物饲料，自由饮水。lewis肺癌细胞株取自四川大学癌症研究所。吉西他滨由礼来公司（usa）提供。人参皂苷rg3从华东人参提取，其纯度不低于99.5%，由亚泰制药公司（中国）提供。小鼠的血管内皮生长因子（vegf单克隆抗体）购自santa cruz（usa）。cd31和lsab的小鼠单克隆抗体试剂盒购自dako（日本）。 

　　细胞培养 

　　人lewis肺癌细胞采用添加10%胎牛血清以及氨苄青霉素和常规链霉素的dmem培养基（dmem）培养，在37℃ 5% co2中培养。 

　　动物实验的设计 

　　所有的动物操作规程均通过四川大学动物保护和科学委员会的批准。将lewis肺癌小鼠肿瘤组织，研制成细胞悬浮液（用生理盐水稀释成1:5）。从异种移植物收获细胞，调整至1×107/ml的浓度，再将0.2ml细胞悬浮液皮下注射于雌性c57bl/6小鼠右前肢上部的腋窝内。7天后，当肿瘤可触及时，将小鼠随机分为如下4组（每组10只小鼠）：吉西他滨组，每第3天腹腔注射吉西他滨（10mg/kg），共进行6次；人参皂苷rg3组，每日通过灌胃接受人参皂苷rg3（20mg/kg），共连续18天；联合组（吉西他滨加人参皂苷rg3）按照上述相同的方案应用吉西他滨和人参皂苷rg3；对照组，皮下注射生理盐水。所有的处理均持续18天。 

　　肿瘤生长，副作用和小鼠的生命质量 

　　每4天以测径仪测量肿瘤的长度和宽度测量肿瘤生长，并采用公式估算肿瘤体积（tv）：tv（mm3）=（宽度2 × 长度）/2。在实验期间，观察诸如体重降低、行为和进食的改变、刺激的反应性、皮毛皱缩和精神不正常（痛苦）等副作用。当小鼠死亡时，记录肿瘤大小和存活天数。 

　　肿瘤的抑制率 

　　接受用药18天之后，对所有存活的小鼠在处死前均进行彩色多普勒超声检查，再记录肿瘤的大小和重量。采用公式[16]计算肿瘤的抑制率：肿瘤的抑制率（%）=（1- 处理组的肿瘤平均重量/对照组的肿瘤平均重量）× 100%。 

　　肿瘤的坏死率 

　　采用病理学切片的方式评估肿瘤的坏死率[8，17]。采用如下公式确定肿瘤的坏死率：肿瘤的坏死率=肿瘤坏死面积/整个肿瘤面积×100%（肿瘤坏死面积=肿瘤坏死区最大直径×最小直径；整个肿瘤面积=肿瘤区的最大直径×最小直径）。 

　　肿瘤坏死的观察 

　　通过彩色多普勒超声（acuson1228st）以5mhz频率检测从肿瘤内部至已知的液化肿瘤和坏死组织的超声回波和确认肿瘤的大小、形状。 

　　通过彩色多普勒流影像检测肿瘤动脉血流的动力学参数（cdfi） 

　　通过cdfi以5mhz彩色多普勒评价肿瘤血流的信号。简言之，从不同的角度仔细扫描肿瘤，并注意血管分布和瘤内与周围动脉血流信号。血管分布可能是动脉或静脉。当肿瘤的边界明晰可见时，确定最大动脉血管相对于肿瘤的位置。脉冲多普勒样本体积定位最大动脉血管，并手动调整传感器角度以便获得最大振幅和频移（多普勒角度<60°）。采集动脉血流频谱，并储存用于后期参数分析。 

　　基于adler标准，将肿瘤中的血流信号cdfi分为4级[18]：0，肿瘤内未检测到血流信号；i，低限性血流（肿瘤内检测到一至两个点样的或细短样的血流信号）；ii，中等血流（肿瘤内检测到高达3个的点样血流信号或1个较长的血流信号）；iii，丰富血流（肿瘤内检测到5个以上点样血流信号或两种较长的血流信号）。 

　　通过血流频谱评价肿瘤中的动脉参数诸如最大收缩速度（psv，cm/s），舒张末期速度（edv，cm/s）和阻力指数（ri，ri = psv-edv/psv）。至少从三个不同的测量值，获得每个肿瘤内和肿瘤周围动脉血流参数的平均值。 

　　cd31和vegf的免疫组化检测 

　　肿瘤组织直接在10%福尔马林磷酸盐缓冲液中固定，石蜡包埋。采用标记的抗生蛋白链菌素-生物素法进行免疫组化染色。简言之，以含0.3%过氧化氢的甲醇对脱水的切片（5μm）进行30分钟脱蜡以阻断内源性过氧化物酶活性，再以0.01m磷酸盐缓冲液（pbs，ph 7.2）洗涤三次。以乙二胺四乙酸（edta）缓冲溶液（ph 9.0）微波透性化处理切片15分钟。非特异性结合用2%正常山羊血清在室温下阻断15分钟，随后再以一抗（抗cd31稀释至1:100和抗vegf稀释至1:50）在37℃处置2小时。用pbs洗涤之后，切片在生物素标记的二抗（稀释至1:100）中在37℃温度培养30分钟，然后进行pbs洗涤。加入过氧化物酶结合抗生蛋白链菌素处理20分钟，再以pbs洗涤。最后，切片以3,3-二氨基联苯胺和过氧化氢显色，并以苏木精复染。对于阴性对照，采用pbs代替一抗。通过光学显微镜分析切片。 

　　如果肿瘤细胞细胞质中可见明确的黄棕色染色，vegf染色即为阳性；以肿瘤细胞免疫活性反应强度和阳性的百分率对免疫活性作半定量评分[16]。免疫活性反应的分级强度为：0，无免疫活性；1，强度较弱；2，中等强度；3，较强。阳性百分率的分级为0至4分（0，<10%；1，10%–24%；2，25%–49%；3，50%–75%；4，≥75%）。加入强度的评分和阳性百分率之后，我们将0至1分重新标记为阴性（-），2至3分重新标记为弱表达（1 ），3至4分重新标记为中度表达（2 ），5分以上为强表达（3 ）。 

　　微血管密度（mvd）的检测 

　　通过内皮标志物cd31抗体的免疫组化分析评估mvd，并按照weidner及其同事的方法确定[19]。简言之，免疫染色切片首先在较低放大倍数（40×和100×）筛选鉴别热点（即新血管生成最多的区域）。与邻近的微血管、肿瘤细胞或其他结缔组织成分不相连的黄棕色染色内皮细胞或内皮细胞簇均作为一个可计数的微血管。在热点区内，单个高倍（200×）视野染色微血管计数值和3个热点区的平均血管数即为mvd的数值。所有的计数均由3名研究者单盲法完成。对比观察者之间微血管计数值，并再评估有分歧的结果。以统一的结果作为最终的分析评分。 

　　统计分析 

　　tv、肿瘤的坏死率、mvd、psv和ri均采用单向方差分析（anova）法分析，随后再进行t检验。通过卡方检验分析肿瘤抑制率数据。按照kaplan-meier法制作存活曲线，并通过时序检验确定统计显著性。通过kruskal-wallis检验分析vegf和cdfi的分级。所有的统计学分析均采用spss 11.5软件包完成。所有的p值均为双侧，p<0.05即认定差异具有显著性水平。 

　　结果 

　　肿瘤体积、抑制率和存活率 

　　在小鼠植入肿瘤细胞后第7天开始药物处理。吉西他滨处理或单用人参皂苷rg3显示肿瘤体积在处理期间较对照组有一定的下降。值得注意的是，联合组显示增强了抑制肿瘤体积药效（图1a）。此外，联合组的肿瘤抑制率明显高于人参皂苷rg3组。联合组的肿瘤抑制率也高于吉西他滨组，但两组无显著性差异（p > 0.05）（图1b）。 

　　处理18天之后，对照组、吉西他滨组、人参皂苷rg3和联合组存活的小鼠数分别为6、7、9和10只。通过解剖小鼠，发现除实验操作不当外，小鼠还死于肿瘤恶化和治疗副作用。累积存活率分别为60%、70%、90%和100%。与对照组或吉西他滨组相比较，人参皂苷rg3与吉西他滨联合治疗延长了生存（p < 0.05）（图1c）。 

　　肿瘤坏死和肿瘤的坏死率 

　　处死小鼠前，通过彩色多普勒检测肿瘤坏死。如图2所示，在联合组（图2d）和人参皂苷rg3组（图2c）中存在明显的多灶性和较大的肿瘤坏死区，在吉西他滨组（图2b）和对照组（图2a）仅可检测到较小的肿瘤坏死区。联合组和人参皂苷rg3组的肿瘤坏死率均明显高于吉西他滨组和对照组（p<0.05）。联合组的坏死率也高于人参皂苷rg3组（30.7%相对于24.5%），但是，无显著的差异（p>0.05）（图2e）。 

　　图1 人参皂苷rg3和吉西他滨对肿瘤生长和生存的影响。a：肿瘤生长曲线；b：肿瘤的抑制率；c：生存曲线。肿瘤体积（tv）（mm3）=（宽度2 × 长度）/2。肿瘤的抑制率（%）=（1-处理组肿瘤平均重量/对照组肿瘤平均重量）×100%。按照kaplan-meier法制作存活曲线，并通过时序检验确定统计学显著性。1：对照组；2：吉西他滨组；3：人参皂苷rg3组；4：联合组。▲相对于对照组，p < 0.05；□相对于吉西他滨组，p < 0.05；■相对于人参皂苷rg3组，p < 0.05。吉西他滨与人参皂苷rg3联用增强了对肿瘤增长抑制和生存延长的疗效。 

　　图2 人参皂苷rg3和吉西他滨对肿瘤坏死的影响。通过彩色多普勒超声检测，在联合组（图2d）和人参皂苷rg3组（图2c）中存在明显的多灶性和较大的肿瘤坏死区，在吉西他滨组（图2b）和对照组（图2a）仅可检测到较小的肿瘤坏死区e：肿瘤的坏死率（肿瘤的坏死率=肿瘤坏死面积/整个肿瘤面积×100%）。采用病理性切片的方式，评估肿瘤的坏死率。▲相对于对照组，p < 0.05；■相对于吉西他滨组，p < 0.05。 

　　肿瘤中的血流信号 

　　对照组、吉西他滨组，人参皂苷rg3组和联合组检测到的动脉血流频谱率分别为6、5、7和6。对照组、吉西他滨组，人参皂苷rg3组和联合组的动脉流检测率分别为100%（6/6）、71.4%（5/7）、77.8%（7/9）和60%（6/10）。 

　　如图3所示，彩色多普勒血流影像显示的肿瘤血流信号在联合组最差，而在对照组最佳。联合组血流的信号主要水平为0-i（9/10），而对照组则大多处于水平iii（4/6）或水平ii（1/6）。吉西他滨组和人参皂苷rg3组的信号居中。 

　　肿瘤动脉血流的动力学参数 

　　与其它三组相比较，联合组肿瘤中的psv明显下降（p < 0.05）。各组之间在ri结果上未见显著变化（p > 0.05）（图4）。 

　　mvd和vegf表达 

　　使用一种对cd31反应的抗体，通过对切片每个高倍视野（hpf）的微血管计数确定mvd（图5a）。与对照组相比，人参皂苷rg3组、吉西他滨组和联合组的mvd数值明显下降，尤其是联合组（p < 0.05）（图5b）。某些肿瘤细胞的细胞质中，存在vegf的阳性表达。人参皂苷rg3组、吉西他滨组和联合组的vegf表达量低于对照组（p < 0.05），联合组的vegf表达量低于吉西他滨组和人参皂苷rg3组（p <0.05）（图6）。结果表明人参皂苷rg3抑制肿瘤血管生成，当与吉西他滨联用时，其抗血管生成作用进一步增强。 

　　副作用和小鼠的生命质量 

　　人参皂苷rg3组的小鼠在精神状况、活动状态、刺激反应性、体重降低、食欲减退或脱毛方面未见异常，而联合组、对照组或吉西他滨组情况并非如此。人参皂苷rg3组小鼠的生命质量最佳，而吉西他滨组的结果最差。与吉西他滨组相比，联合组降低了副作用，改善了生命质量。这些结果表明，人参皂苷rg3可以有效降低治疗的副作用并改善荷瘤小鼠的生命质量。 

　　图3. 通过彩色多普勒血流影像（cdfi）观察肿瘤血流。a：对照组肿瘤中检测出5个以上点样血流信号和3个棒样的血流信号（箭头）；b：吉西他滨组肿瘤的点样或棒样血流（箭头）；c：人参皂苷rg3组肿瘤的短小样血流（箭头）；d：联合组肿瘤的细短样血流信号（箭头）。e：血流的信号水平。将肿瘤中的血流信号cdfi分为4级：0，肿瘤内未检测到血流信号；i，低限性血流（肿瘤内检测到一至两个点样的或细短样的血流信号）；ii，中等血流（肿瘤内检测到高达3个的点样血流信号或1个较长的血流信号）；和iii，丰富血流（肿瘤内检测到5个以上点样血流信号或两种较长的血流信号）。 

　　讨论 

　　抗血管生成法治疗癌症目的在于产生一种“休眠”态，从而可通过抑制肿瘤相关的血管生成使肿瘤细胞的增殖和扩展停滞不前，因此剥夺了肿瘤基本营养素和氧气[20]。已证明，抗血管生成疗法具有保护性和治疗性的抗肿瘤作用。但是，血管形成抑制剂并不直接作用于肿瘤细胞这一事实则提示，单用抗血管生成疗法不大可能完全根除肿瘤[8，10]。 

　　吉西他滨[即2-2-二氟-2-脱氧胞苷（dfdc）]，是一种最有效的对抗肺癌的化疗药物。dfdc是脱氧胞苷类似物，可抑制dna合成。通过细胞摄取dfdc后，将其磷酸化为其活性代谢产物，可抑制dna链的延长，导致dna断裂和细胞坏死[8，10，21]。此外，dfdc还可抑制一种在dna修复程序中发挥关键作用的酶，即核糖核苷酸还原酶[7，22]。化疗是癌症治疗的主要基石之一。但是，耐药性和较强的毒副作用（有时甚至是无法耐受的）使得治疗复杂化[8]。因此，可以想象抗血管生成联合化疗可能对肿瘤生长发挥更大的作用，甚至可消除肿瘤。 

　　目前，抗癌药物正在转向从动物和植物提取的天然化学物。随着中药的发展，研究者日益关注于探索中药中的抗肿瘤成分。人参皂苷rg3是一种从人参中提取的化学含量有效的成分，结构为c42h72o13，分子量为784da[5]。已表明，人参皂苷rg3可显示抗癌活性，其抗肿瘤作用可归功于其抑制各种肿瘤的生长、侵袭、转移以及抑制新血管生成[2，5]。 

　　本研究中，吉西他滨联合人参皂苷rg3较单用人参皂苷rg3具有更显著的肿瘤生长抑制作用。数据提示，低剂量化疗与抗血管生成疗法联合治疗肺癌可较单用抗血管生成疗法更有效地抑制肿瘤生长。另外，联合治疗组的肿瘤抑制率高于吉西他滨组，但无统计学差异。联合组的抗肿瘤生长效应，也似乎并不优于单用化疗。但是，彩色多普勒数据则显示联合治疗导致多灶性的、更大的肿瘤坏死区，而吉西他滨组则仅出现较小的肿瘤坏死区。联合组和人参皂苷rg3组的肿瘤坏死率均明显高于吉西他滨组。这一结果提示，人参皂苷rg3或联合吉西他滨可较化疗单用更有效地促进肿瘤坏死。morioka等报道：在治疗小鼠软骨肉瘤时，血管生成抑制剂prp-b与化疗药物et-743的联合治疗可引起较任何单药疗法更明显的大的坏死区，尽管肿瘤体积的测值并不与坏死检测值相一致，但仍被认为联合组的治疗效优于单药治疗组[8]。 

　　肿瘤体积和肿瘤的坏死率常用于评价化疗的治疗效应。事实上，肿瘤体积实际上可能随肿瘤坏死的增加而增加[8，23]。因此，单纯估算肿瘤体积也不再是评价疗效的合适参数[24]。某些研究者认为，化疗药物的治疗效应以肿瘤坏死为判断标准，而非肿瘤体积[8，25]。 

　　抗血管生成疗法最初对毛细血管形成具有活性。随后的缺氧则引起组织变性和肿瘤细胞的根除[24]。与单用吉西他滨疗法相比，单用人参皂苷rg3治疗组和联合治疗组所观察到的肿瘤坏死率较高，可能是由于人参皂苷rg3的效应。作为一种血管生成抑制剂，人参皂苷rg3限制肿瘤依赖性的血管生成，随后加重肿瘤组织的局部缺血和血氧不足。 

　　图4. 通过彩色多普勒流影像确定肿瘤动脉血流动力学参数的改变。psv：最大收缩速度；ri：阻力指数，ri = psv-edv/psv（edv：舒张末期速度）。□相对于对照组，p < 0.05；□相对于吉西他滨组，p < 0.05；■相对于人参皂苷rg3组，p < 0.05。 

　　图5. cd31的免疫组化染色和微血管密度（mvd）。a：cd31（200×）。肿瘤组织中血管的黄棕色染色。a：对照组；b：吉西他滨组；c：人参皂苷rg3组；d：联合组。b：mvd。使用一种对cd31反应的抗体，通过计数每个高倍视野（hpf）切片的微血管数确定mvd。□相对于对照组，p < 0.05；□相对于吉西他滨组，p < 0.05；■相对于人参皂苷rg3组，p < 0.05。 

　　血管生成在肿瘤生长和转移中发挥重要作用[26]。血管生成受促血管生长因子和抗内皮生长因子严格调控。vegf是一种最基本的促血管生长因子[27]，对血管生成过程同样较为重要[28]。目前mvd被认为是血管生成的标准指标[24]，且vegf表达与mvd密切相关[29，30]。在本研究中，人参皂苷rg3组、吉西他滨组和联合组的mvd明显下降，尤其是联合组。此外，肿瘤中的vegf蛋白表达量也与mvd相一致，与xu tm等的研究结果相吻合[6，31，32]。我们的数据表明，人参皂苷rg3和吉西他滨通过降低mvd值和vegf表达增强彼此的抑制血管生成作用。 

　　多普勒超声检查为非侵入性，易于操作，可得到有关肿瘤血管[24]和肿瘤的血液动力学特性[24，31，32]方面的重要信息，并可监测抗肿瘤治疗的反应[31]。在本研究中，彩色多普勒血流影像显示：联合组的血流信号和psv的下降幅度明显高于其它三组。 

　　综合而言，以上数据表明人参皂苷rg3和低剂量吉西他滨可能增强彼此的抗肿瘤活性。吉西他滨与低剂量化疗之间发生相互作用的原因机制尚不清楚。一方面，人参皂苷rg3的抗肿瘤作用机制与诱导细胞凋亡、调节细胞周期、阻断血管形成和抑制转移相关联[5，10]。另一方面，吉西他滨是一种细胞毒性药物，可干扰dna合成和诱发dna断裂，因此可引起肿瘤细胞的凋亡[10，33-35]。据报道，吉西他滨可能通过诱导肿瘤细胞的凋亡导致肿瘤细胞vegf产生量的下调[10，36]。此外，近期的某些实验性研究结果提示：低剂量下频繁给予某些细胞毒性药物可增加药物的抗血管生成活性[9，10，37]。上述效应可能归因于对肿瘤血管生成和肿瘤生长的协同抑制。但是，需进一步研究明确机制。 

　　图6. 人参皂苷rg3和吉西他滨对肿瘤的vegf表达的影响。a：vegf的免疫组化染色（200×）。a：对照组；b：吉西他滨组；c：人参皂苷rg3组；d：联合组。b：vegf评分。以免疫反应活性强度和肿瘤细胞的阳性百分率半定量评分vegf染色。0至1分为阴性（-），2至3分为弱表达（1 ），3至4分为中度表达（2 ），5分以上为强表达（3 ）。1：对照组；2：吉西他滨组；3：人参皂苷rg3组；4：联合组。 

　　人参是一种最普遍应用的草药，在亚洲国家用于主动促进健康、活力和长寿达2000多年[2，38，39]。近年来，人参在西方社会也明显流行[5，40]，并业已纳入如德国、法国、奥地利和英国等几个西方国家的药典[38，41]。许多研究曾报道，人参在免疫、心血管、内分泌和中枢神经系统方面可产生广泛的药理学活性[38，42，43]。几项临床试验已证明，人参可以改善健康志愿者或某些疾病（诸如糖尿病）患者的整体生命质量[38，41]。近来，一项大型的、基于群组分析研究（1455例乳腺癌患者）显示，癌症诊断之后使用人参，尤其是立即使用，同生命质量评分呈正相关，其中最强的效应表现于心理和社会健康方面[38]。 

　　人参皂苷是人参的主要活性成分，已显示出多种有益效应，包括免疫调节[2]、抗氧化[44]、抗应激[2]、抗炎症[44]、抗衰老活性[2]和抗疲劳[2]等。此外，人参皂苷rg3也是一种相对安全和有效的药物[5]。某些结果证明，人参皂苷rg3不仅对骨髓、心脏、肺脏、肝脏、肾脏和神经系统无副作用[5]，而且可改善荷瘤小鼠的生存质量[6，30]。本研究证明，人参皂苷rg3联合吉西他滨可药效可延长生存。此外，人参皂苷rg3组和联合组小鼠的生命质量也优于对照组和吉西他滨组。迄今为止尚不清楚人参皂苷rg3改善生命质量的确切机制。我们相信，该效应可能归因于其广谱的药效，从而赋予人参皂苷rg3不同于其它血管生成抑制剂的特殊优势。2000年，rg3以"神医胶囊"的名称作为新抗癌药物在中国上市。目前，人参皂苷rg3作为i类新药已在中国应用于临床治疗[2]。 

　　结论 

　　本研究表明，人参皂苷rg3联合吉西他滨可能显著抑制肺癌的血管形成和生长，改善荷瘤小鼠的生存和生命质量。化疗与抗血管生成药物联合，在人肺癌实验治疗中可能是一种创新的和颇具前景的治疗策略。