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发布时间：2018-11-27　　　　字号：【】

　　tao xu, ^{1, 2} zhichao jin,¹yuan yuan,^{1, 3} huamin wei,¹ xinyao xu, ^{1, 3} shulin he, ^{1, 3}

　　shuntai chen, ^{1, 3} wei hou,¹ qiujun guo, ^{1, 3} and baojin hua¹

　　1 广安门医院肿瘤科，中国中医科学院

　　2 西苑医院肿瘤科，中国中医科学院

　　3 北京中医药大学

　　通讯作者：郭秋均

　　花宝金

　　摘要：

　　目的：探讨人参皂苷rg3联合化疗治疗非小细胞肺癌（nsclc）的一项荟萃分析。材料与方法：检索了pubmed、embase、cochrane图书馆、中国知网、维普和万方数据库中符合条件的临床试验。手动检索印刷期刊和相关教教材。统计分析采用revman 5.3及stata 14.0软件进行。结果：共纳入二十项研究，人参皂苷rg3联合化疗能够提高化疗有效率，提高疾病控制率，延长生存期，提高患者的生活质量，减少由于化疗引起的白细胞计数减少，降低外周血中血管内皮生长因子的表达，并增加 t细胞cd4／cd8比例。结论：人参皂苷rg3联合化疗可提高患者的近期疗效和总生存期，减轻化疗引起的副作用，降低血管内皮生长因子的表达，增加 t细胞cd4／cd8的比例，是治疗非小细胞肺癌的潜在治疗方案。

　　1 材料与方法

　　1.1 文献检索本研究从pubmed(1975年1月至2016年8月)、cochrane图书馆(2010年1月至2016年8月)、医学文摘数据库(embase)(1990年1月至2016年8月)、中国国家知识基础设施(cnki)(1979年1月至2016年8月)、维普数据库(vip)(1990年1月2016年8月)和万方数据库（wf）（从1989年1月到2016年8月）。所有研究被搜索，包括各种出版类型和语言。每个数据库的关键字、网格术语和搜索策略如下。

　　1.2 （rg3或人参皂苷rg3）和（肺癌或肺部肿瘤或非小细胞肺癌）。除了电子数据库，手工检索北京中医药大学、中国协和医科大学和广安门医院图书馆印刷期刊及相关教材。还咨询了专门领域的专业专家以获得必要的补充。

　　纳入标准如下：（1）研究类型：随机临床试验（rct）；（2）对象：成年人群（18岁以上）患者病理诊断与临床：iii期和iv期非小细胞肺癌（晚期）；（3）干预：对照组采用化疗方案，实验组采用与对照组相同的化疗方案加rg3治疗实；（4）结果：短期/长期化疗的有效率（rr），卡氏评分（kps），化疗的副作用，如骨髓抑制、胃肠道症状、疼痛管理、免疫指标、外周血中vegf水平。

　　排除标准如下：（1）回顾性研究、动物研究、没有对照组的观察性研究，或其他类型的非rct研究；（2）其他类型肿瘤或小细胞肺癌试验；（3）没有病理性诊断，化疗前接受放疗或手术，合并感染，其他恶性肿瘤，或有严重的内科疾病的患者；（4）接受其他抗肿瘤中药治疗。

　　1.3 文献选择和数据提取两位研究人员（yuan yuan 和zhichao jin）评价每个题目、摘要和引文，并根据收录标准选择相关研究。重复识别策略如下：“类型-i”(“不同数据库之间的/跨不同数据库的重复”)和“类型-ii”(不同期刊/出版物中的重复出版物)，通过组合自动和手动搜索方法的实用策略来识别。

　　第三位权威研究人员（wei hou）讨论和解决了分歧。本研究资料由 xinyao xu 和shulin 以特定形式分别提取， shuntai chen检查。数据特征包括第一作者姓名、发表年份、性别、实验组和对照组数、随机化方法、干预措施、治疗周期和结果。根据tierney等人报告的kaplan-meier生存曲线和生存结果计算危险比（hr）。

　　1.4 研究质量评价 tao xu 和huamin wei分别用偏差cochrane风险工具对每个rct的方法学质量进行独立评估。

　　1.5 数据综合与分析使用review manager（revman）5.3.5软件和sta14软件对数据进行统计分析，采用相对危险度( relative risk，rr) 和95%可信区间( 95% confidence intervals，95%ci) 为疗效分析统计量，p<0.05表示具有显著差异。经x²次和i²次检验，p<0.10或i²>50%表示具有较大统计学异质性。将固定效应模型用于异构数据的合并，随机效应模型适用于异构数据的合并。通过视觉评估漏斗图(revman 5.3.5)的不对称性和egger试验(stata 14)评估出版偏倚，其中<0.05指示潜在偏倚。采用不同统计方法对数据进行再分析，评价敏感性分析。

　　二结果

　　2.1 符合条件的研究。在最初的搜索过程中共发现280个研究，其中123个重复的研究被移除，另有116个研究符合一个或多个排除标准。在阅读全文之后，排除了21项研究，因为他们缺乏对照组或缺乏足够的结果。最后，20项研究被纳入本次分析（图1）。

　　图1文献搜索过程的流程图

　　图2 偏倚风险：回顾作者对每个偏倚风险的判断，这些风险以所包括的所有研究的百分比表示

　　2.1.1研究特点。共纳入二十项研究，共有1315名患者，其中实验组671人，对照组644人。表1中描述了每个样本的样本大小、性别、年龄、干预和结果等特征。如表1

　　表1 纳入研究的特点

reference	year	sample size (e/c)	sex	age (y) (e/c)	clinical stage（e/c）	pathology	experimental group(e)	control group (c)	period	outcome measure
chen et al. [13]	2005	60 (30/30)	f: 25, m: 5/ 　　f: 21,m: 9	54 ± 4/59 ± 2	iii: 21, iv: 9/iii: 17, iv: 13	s22, a8/s19, a11	rg3 20 mg po. bid c	ep (vp-16 ddp), mvp (mmc vds ddp)	6–8 weeks	tumor response (uicc) side effects k
	2012	70 (35/35)	f: 24, m: 11/ 　　f: 22, m: 13 s20, a15/s18, a1	55.5/60.5 (average age)	iii: 14, iv: 21/iii: 13, iv: 22	s20, a15/s18, a17	rg3 20 mg po. bid c	gp (gem ddp)	6–9 weeks	tumor response (recist) side effects k
[15]	2014	68 (34/34)	m: 39, f: 29	41–73 (median age 55)	iii, iv	s21, a26, as18, l3	rg3 20 mg po. bid c	tp (ptx ddp)	12 weeks	tumor response (recist) side effects i
du[16]	2014	60 (30/30)	f: 31, m: 29	35–67 (average age 40.2 ± 3.6)	iv	non-small cell cance	rg3 20 mg po. bid c	tp (ptx ddp)	6 weeks	tumor response (recist) k
li et al.[17]	2012	77 (39/38)	unclear	unclear	iv	s14, a23, l2/s16, a20, l2	rg3 20 mg po. bid c	gp (gem ddp)	6 weeks	tumor response (recist) side effects kps median surviv
[18]	2007	70 (35/35)	f: 43, m: 27	35–70 (median age 56)	iv	s26, a40, l4	rg3 20 mg po. bid c	np (nvb ddp)	6 weeks	tumor response (who) side effects kps median survival time immunity
liu et al.[19]	2015	120 (60/60)	f: 46, m: 14/f: 35, m: 25	34–71 (52.5 ± 2)/35–74 (54.6 ± 2.1) (average age)	iii: 37, iv: 23/iii: 29, iv: 31	s41, a19/s46, a14	rg3 20 mg po. bid c	np (nvb ddp)	6 weeks	tumor response (unclear) side effect
20]	2009	64 (34/30)	f: 26, m: 8/f: 19, m: 11	43–75 (62)/31–66 (58) (median age)	iii: 22, iv: 12/iii: 26, iv: 4	s9, a21, as4/s6, a21, as2	rg3 20 mg po. bid c	np (nvb ddp)	6 weeks	tumor response (who) side effects kps median survival time immunity
liu et al.21]	2007	68 (35/33)	f: 24, m: 11/f: 23, m: 10	65–75 (69)/65–75 (70) (median age	iiib: 28, iv: 7/iiib: 23, iv: 10	s18, a15, as2/s17, a15, as1	rg3 20 mg po. bid c	np (nvb ddp)	6 weeks	tumor response (who) side effects kps immu
	2012	43 (22/21)	f: 13, m: 9/f: 13, m: 8	47–80 (average age 63.95)	iii: 13, iv: 30	a26, s18	rg3 20 mg po. bid c	gp, tp (dtx ddp), pc (pem d	6 weeks	tumor response (recist) side effects kps vegf\bfgf
qi and zhang[23]	2011	70 (35/35)	m: 48, f: 22	median age 57	iv	s26, a40, l4	rg3 20 mg po. bid c	np (nvb ddp)	12 weeks	tumor response (unclear) side effects k
qin et al.[24]	2001	39 (23/16)	f: 19, m: 4/f: 13, m:3	median age 59.6/57.2	iii: 18, iv: 5/iii: 12, iv: 4	s11, a8, as4/s7, a6, as3	rg3 20 mg po. bid c	ep (vp-16 ddp)	8 weeks	tumor response (who) side effects k
shao[25]	2013	68 (33/35)	f: 23, m: 10/f: 26, m:9	65–80 (71 ± 4)/65–81 (72 ± 4) (average age)	iii: 26, iv: 7/iii: 26, iv: 9	s15, a17, p1/s17, a16, p2	rg3 20 mg po.bid c	dtxde effects kps	6 weeks	tumor response (unclear) side effects kps
shi et al.[26]	2006	41 (22/19)	f: 16, m: 6/f: 15, m:4	45–75 (62)/37–64 (58) (median age)	iii: 5, iv: 17/iii: 5, iv: 14	s9, a12, as1/s4, a14, p1	rg3 20 mg po. bid c	np (nvb ddp), mvp (mmc vds ddp)	24 weeks	tumor response (who) side effects median survival time 1/2-
sun et al.[27]	2006	115 (54/61)	m: 40, f: 14/m: 39,f:22	22–75 (62)/32–74 (62) (median age)	iii: 21, iv: 33/iii: 24/iv:37	s16, a27, as6/s13, a44, as2	rg3 20 mg po. bid c	np (nvb ddp)	6 weeks	tumor response (who) side effects kps median survival time immunity
tu[28]	2008	41 (21/20)	m: 13, f: 8/m: 11, f: 9	36–75 (56.7) (average age )	iii: 7, iv: 14/iii: 8,iv: 12	s7, a10, o4/s9, a9, o2	rg3 20 mg po. bid c	tp (ptx ddp)	at least 6 weeks	tumor response (recist) kps vegf
wu et al.[29]	2014	40 (20/20)	m: 11, f: 9/m: 11, f:9	47–77 (60.6)/45–83 (62.2) (median age)	iii: 11, iv: 9/iii: 11, iv: 9	s6, a12, as2/s6, a13, as1	rg3 20 mg po. bid c	gp/np/tp	12–18 weeks	tumor response (recist) side effects t
[30]	2014	29 (15/14)	m: 11, f: 4/m: 10, f:4	70–85 (76) 　　(average age)	iii: 9, iv: 6/iii: 7, 　　iv: 7	s5, a9/s4, a10	rg3 20 mg po. bid c	s-1	12 weeks	tumor response (recist) side effects kps
zhang et al.[31]	2006	72 (38/34)	unclear	53.2/51.9 (median age)	iii: 23, iv: 15/iii: 21, iv: 13	s19, a15, as4/s17, a14, as3	rg3 20 mg po. bid c	ctx	12 weeks	kps vegf immunity ttp median survival time 1-year survival rates
niu et al.32]	2016	100 (56/44)	m: 68, f: 32	38–72 (average age 53.12 ± 4.75)	iv	non-small cell cancer	rg3 20 mg po. bid c	ptx	12 weeks	tumor response (who) side effects vegf

　　s:鳞状细胞癌；a:腺鳞癌；l：大细胞癌；p：低分化；o：其他类型；vp16：依托泊苷；顺铂；mmc：丝裂霉素；vds：长春地辛；gem：吉西他滨；ptx:紫杉醇；nvb：长春瑞滨；dtx：多西紫杉醇；pem：培美曲塞；s-1：tega。皮质酮吉西他滨-奥他西林钾胶囊；环磷酰胺环磷酰胺；实验组/对照组。

　　2.1.2质量评估。所有纳入的研究均采用随机化方法，但其中13项没有详细描述随机化方法，其中4项具有较高的偏倚风险，因为该序列是根据入院日期或患者的情况产生的。所有纳入的研究都具有完整的数据，但只有三个提到盲法分配和盲法参与者，人员和结果评估的细节。两项研究中的一个或多个结果存在偏倚的高风险；而且，某些研究的数据结果不完整，因此它们不能列入到荟萃分析中（表2，图2和3）。

　　表2 纳入研究的质量评价

trials	randomization	concealment allocation	blinding of participants	blinding of outcome assessors	incomplete outcome data	selective reporting	other sources of bias
chen et al.[13]	unclear	unclear	unclear	unclear	low risk	high riskc	unclear
[14]	unclear	unclear	unclear	unclear	low risk	low risk	unclear
chen et al.[15]	unclear	unclear	unclear	unclear	low risk	low risk	unclear
du[16]	unclear	unclear	unclear	unclear	low risk	low risk	unclear
[17]	unclear	unclear	unclear	unclear	low risk	low risk	unclear
liu et al.[18]	unclear	unclear	unclear	unclear	low risk	low risk	unclear
[19]	unclear	unclear	unclear	unclear	low risk	low risk	unclear
[20]	unclear	low risk	low risk	low risk	low risk	low risk	unclear
[21]	high risk^a	unclear	unclear	unclear	low risk	low risk	unclear
[22]	low risk^b	unclear	unclear	unclear	low risk	low risk	unclear
qi and zhang.[23]	unclear	unclear	unclear	unclear	low risk	low risk	unclear
qin et al.[24]	high risk^a	unclear	unclear	unclear	low risk	low risk	unclear
shao[25]	low risk^b	unclear	unclear	unclear	low risk	low risk	unclear
shi et al.[26]	unclear	low risk	low risk	low risk	low risk	low risk	unclear
sun et al.[27]	unclear	low risk	low risk	low risk	low risk	low risk	unclear
tu[28]	low risk^b	unclear	unclear	unclear	low risk	low risk	unclear
wu et al[29].	high risk^a	unclear	unclear	unclear	low risk	high riskc	unclear
yang et al.[30]	unclear	unclear	unclear	unclear	low risk	low risk	unclear
zhang et al.[31]	unclear	unclear	unclear	unclear	low risk	low risk	unclear
niu et al.[32]	high risk^a	unclear	unclear	unclear	low risk	low risk	unclear

　　a由入院日期或患者情况产生的序列。

　　b参考随机数表。

　　c报告中的一个或多个感兴趣的结果不完整地报告，以致于不能进入荟萃分析。

　　图3偏倚风险概述：回顾作者对每个纳入研究的偏倚风险的判断。

　　2.2 rg3和rr rg3可提高nsclc患者化疗的rr率。十九项研究评估了化疗的rr率。实验组（rg3联合化疗）的rr率明显高于对照组（仅化疗）（rr＝1.55，95% ci：1.34～1.79，z试验p＜0.00001）。异质性检验结果显示x²＝12.77，p＝0.80，i²＝0%，没有显著异质性。按不同的评价标准进行分组：按不同的评价标准划分亚组：8项研究遵循实体瘤反应性评价标准（recist），6项研究遵循who标准，4项研究遵循其他指南。三个亚组间无显著性差异（p＝0.14），三显示相同的结果（图4）。

　　图4为固定效应模型评价化疗应答率的风险比（rr）森林图。与化疗组比较，rg3化疗组的rr率与化疗组比较。个体研究用蓝色正方形表示，汇总数据集用菱形表示，表示每个研究的95%置信区间（ci）。rr提示实验组有较好的化疗反应率。每个调查的大小代表分配给研究的加权因子（1／se）。

　　2.3 rg3与疾病控制率 rg3联合化疗能提高nsclc患者的疾病控制率。19项研究评价了化疗的疾病控制率，实验组的疾病控制率明显高于对照组。（rr＝1.28，95% ci：1.19～1.37，z试验p＜0.00001）。异质性检验结果显示x²＝23.99，p＝0.12，i²＝29%，没有显著异质性。按上述分组：8项研究遵循recist指南，6项研究遵循who指南，4项研究遵循其他指南。三个子组之间没有显著差异（p=0.56），三个子组的评估显示相同的结果（图5）。

　　图5 rr森林图用于评估固定效应模型中的疾病控制率。rg3和化疗组的疾病控制率与化疗组比较。单个研究用蓝色方块表示，汇总数据集用菱形表示，表示每个研究的95%置信区间（ci）。rr＞1提示实验组疾病控制率较好。每个调查的大小代表分配给研究的加权因子（1／se）。

　　2.4 rg3延长化疗后的总生存时间 6项研究比较了实验组和对照组的长期存活率。hr为0.72，95%可信区间为0.61～0.86，p=0.0003，异质性不显著（p=0.33，i²=13%）。（图6）。

　　图6 评价固定效应模型中总生存率的（危险比）hr森林图。rg3和化疗组总生存率与化疗组比较。单个研究用红色方块表示，汇总数据集用菱形表示，表示每个研究的95%置信区间（ci）。hr＜1意味着实验组的总生存率有所提高。每个调查的大小代表分配给研究的加权因子（1／se）。

　　2.5 rg3改善晚期非小细胞肺癌患者的生活质量 kps评分用于评价生活质量，rr为1.86，95% ci为1.53～2.26，p＜0.00001。异质性不显著（x²＝11.31，df＝11，p＝0.42，和i²＝3%）（如图7）。

　　图7在固定效应模型中评估rnr对晚期非小细胞肺癌患者kps的影响。rg3和化疗组kps的rr与化疗组比较。单个研究用蓝色方块表示，汇总数据集用菱形表示，表示每个研究的95%置信区间（ci）。rr＞1提示实验组晚期nsclc患者生活质量较好。每个调查的大小代表分配给研究的加权因子（1／se）。

　　2.6 rg3可降低化疗所致白细胞计数的下降 13项研究评估了实验组和对照组nsclc患者的白细胞计数（合并的rr=0.85，95%ci=0.75-0.97）（p=0.02）。异质性差异显著（p＜0.00001，i²＝78%），因此我们使用了随机效应模型（如图8）。

　　图8 rr森林图评价白细胞计数下降的随机效应模型。rg3和化疗组的rr与化疗组比较。单个研究用蓝色方块表示，汇总数据集用菱形表示，表示每个研究的95%置信区间（ci）。rr＞1提示实验组白细胞计数降低。每个调查的大小代表分配给研究的加权因子（1／se）。

　　2.7 rg3可降低外周血vegf的表达 四项研究比较了nsclc患者治疗前后外周血vegf的表达情况。结果表明，实验组治疗后vegf表达明显降低。与对照组比较（std平均差值＝1.22，95% ci＝1.95～0.48）。两组之间有显著的异质性（i²＝85%，p＝0.0002），因此我们使用了随机效应模型（图9）。

　　图9 随机效应模型治疗前后nsclc患者外周血vegf表达的std均值差（smd）森林图。比较rg3、化疗组与化疗组外周血vegf表达的smd。单个研究用绿色方块表示，汇总数据集用菱形表示，表示每个研究的95%置信区间（ci）。smd＜0和p＜0.05提示实验组vegf表达较低。每个调查的大小代表分配给研究的加权因子（1／se）。

　　2.8 rg3能提高cd4/cd8比值 三项研究比较了nsclc患者治疗前后外周血cd4/cd8比值。结果表明，实验组经rg3治疗后cd4／cd8比值明显升高（std．均值＝0．70，95％ci＝0．08～1．33）。由于两组之间存在较大异质性（i²＝79%，p＝0.009），我们使用了随机效应模型（图10）。

　　图10 用随机效应模型评价nsclc患者治疗前后外周血cd4/cd8比值的std.均值差(smd)森林图。比较rg3、化疗组与化疗组外周血cd4/cd8比值的smd。单个研究用绿色方块表示，汇总数据集用菱形表示，表示每个研究的95%置信区间（ci）。smd＞0 p＜0.05提示实验组cd4/cd8比值增高。每个调查的大小代表分配给研究的加权因子（1／se）。

　　2.9 其他副作用 11项研究在随机效应模型中评估了化疗诱导的贫血的发生率（i²=59%，p=0.006），结果表明rg3不能减轻化疗诱导的贫血（rr=0.84，95%ci=0.67-1.06，和p=0.14）（图1，补充文件2）。根据随机效应模型(i²=63%，p=0.002)进行的11项研究表明，rg3不能减少化疗引起的血小板计数的下降(rr=0.87，95%ci=0.71-1.07，和p=0.19)(图2，补充文件2)。此外，rg3对恶心、呕吐、便秘等消化反应无明显影响，11和2项研究分别评价这些方面(rr=0.97，95%ci=0.88-1.07和p=0.53；rr=0.71，95%ci=0.40-1.28和p=0.26；图3和4，补充文件2）。一些其他的副作用，例如肝功能损伤、外周神经毒性、脱发、癌性疲乏等，rg3没有显示改善，(rr=0.99,95%ci=0.66-1.49和p=0.97；rr=1.34,95%ci=0.45-3.95和p=0.60；rr=0.92,95%ci=0.57-1.49和p=0.74；rr=1.08，95% ci＝0.42-2.78，和p＝0.87）（图5, 6, 7和8，补充文件2）。

　　3 讨论

　　对于晚期疾病患者来说，常规化疗仍然是最常用的治疗方法，其中以铂为基础的化疗方案占优势。在本研究中，我们发现rg3可以提高化疗有效率和疾病控制率。虽然没有证据表明rg3与上述任何耐药基因相关，但研究表明rg3可以抑制肺癌细胞生长，防止血管生成和上皮-间质转变(emt)以及肺癌的侵袭。np方案加rg3的随机、前瞻、多中心临床试验结果表明，rg3在晚期nsclc患者中的作用能提高化疗有效率和生存时间。此外，我们的分析表明rg3可以改善nsclc患者的kps，从而改善生活质量。

　　化疗常常会导致骨髓抑制和胃肠道反应等副作用。我们的结果表明，rg3可降低化疗期间或化疗后的白细胞减少的发生率，免疫抑制限制肿瘤治疗。测定外周血淋巴细胞亚群是评价免疫功能的有效方法，化疗数周后cd4 /cd8 水平下降。cd4 /cd8 比值下降与肿瘤进展有关。我们的结果表明rg3能显著提高nsclc患者化疗期间cd4 /cd8 的比值（p<0.0001）。vegf是非小细胞肺癌血管生成的主要介质之一。因此，抗血管生成抑制剂或靶向抗vegf途径的治疗是肺癌治疗的可选方法。根据我们的分析，rg3可显著降低nsclc患者外周血vegf的表达(p=0.001)。rg3在肿瘤异种移植模型中减弱vegf的过度表达。

　　我们的结果为临床医生提供有益的信息，表明rg3可以提高药物疗效和减少化疗引起的毒性。

　　5 结论

　　综上所述，该荟萃分析显示，rg3联合化疗治疗非小细胞肺癌可提高化疗有效率，提高疾病控制率，延长化疗后的总生存率，提高生活质量，减少与治疗相关的白细胞下降，降低外周血vegf的表达，提高cd4/cd8 t细胞比例。

　　致谢

　　这项工作得到了国家十二五科技支持计划（编号2014bai10b01）和国家自然科学基金（编号81202656、81273718和8140346）的支持。

　　参考文献（略）

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